La Fundació Hospital de la Santa Creu i Sant Pau té els orígens el 1401, amb la creació de l’Hospital de la Santa Creu, que va resultar de la fusió de sis petits hospitals que pertanyien a la ciutat i al Capítol Catedralici. El nou centre hospitalari, situat a l’actual barri del Raval, estava regit per la Molt Il·lustre Administració (MIA), constituïda per dos canonges del Capítol Catedralici i dos prohoms de la ciutat designats pel Consell de Cent, institució predecessora de l’Ajuntament. La seva funció era dirigir i administrar l’Hospital, que es mantenia gràcies a almoines, privilegis reials, llegats i les rendes que s’hi generaven. 

En acabar el segle XIX, els avenços de la medicina i el creixement demogràfic van fer que l’Hospital de la Santa Creu quedés obsolet. En aquella mateixa època, el banquer català Pau Gil, que moria a París, va deixar una part del seu llegat per a la construcció a Barcelona d’un nou hospital dedicat a Sant Pau. Després de diverses gestions, els administradors de la Santa Creu i els marmessors de Gil van acordar la construcció d’un nou complex hospitalari per agrupar els dos centres. L’encàrrec va recaure en Lluís Domènech i Montaner, gran referent del modernisme català. La primera pedra del projecte es va col·locar el 1902 i la construcció de l’Hospital es perllongà fins al 1930, quan es va inaugurar l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 

La composició de la MIA es va mantenir intacta des del segle XV fins al 1990, quan s’hi va incorporar la Generalitat de Catalunya com a membre de ple dret, amb el compromís de construir un nou hospital com a contribució a la dotació fundacional. Des d’aleshores, la MIA està integrada per dos representants de l’Ajuntament, dos del Capítol Catedralici i dos de la Generalitat. 
 
El 2009 es va inaugurar el nou Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, ubicat a l’extrem nord del conjunt modernista. El trasllat de l’activitat sanitària va permetre iniciar la restauració dels edificis projectats per Domènech i Montaner en el marc d’un nou projecte. Actualment, els pavellons rehabilitats acullen diferents organitzacions que desenvolupen projectes d’alt impacte social en els àmbits de la innovació, la salut, la sostenibilitat i la cultura. Alhora, la Fundació hi desenvolupa un programa cultural dedicat a la difusió del valor patrimonial del conjunt monumental i de la trajectòria històrica de la pròpia institució. 
 
La Fundació s’ha mantingut fidel a la seva història centenària donant resposta als nous reptes de la societat. D’acord amb els fins fundacionals, dona suport a l’activitat assistencial i investigadora de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, i impulsa diferents projectes de caràcter social. També es fa càrrec del manteniment i millora del seu patrimoni, entre el qual es troba l’antic hospital modernista, declarat Patrimoni Mundial per la UNESCO. 
 
Els fins fundacionals de l’entitat es recullen en l’article 5 (capítol II) dels seus estatuts: 
 

1. Admetre i atendre els malalts pobres i altres que no puguin respondre econòmicament a la seva assistència com a pacients de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, activitat que es podrà desenvolupar directament o indirectament. 
2. Mantenir i millorar el recinte històrico-artístic de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 
3. Construir, millorar i mantenir les instal·lacions i edificis destinats a l’assistència sanitària i les activitats accessòries i complementàries, activitats cíviques i culturals, i poder-los cedir a altres entitats. 

Una part significativa dels recursos obtinguts per complir amb els fins fundacionals provenen de l’explotació del Recinte Modernista, com a espai cultural i turístic, i de la gestió del patrimoni immobiliari, procedent d’herències, donacions i llegats. 

Els rendiments obtinguts per la Fundació es destinen al compliment dels fins fundacionals, que es materialitza mitjançant el Pla d’Acció Social i Recerca, regulat pel protocol que va aprovar la MIA el 23 de febrer de 2017.