La Fundación Hospital de la Santa Creu y Sant Pau tiene los orígenes el 1401, con la creación del Hospital de la Santa Creu, que resultó de la fusión de seis pequeños hospitales que pertenecían en la ciudad y al Capítulo Catedralicio. El nuevo centro hospitalario, situado en el actual barrio del Arrabal, estaba regido por la Muy Ilustre Administración (MIA), constituida por dos canónigos del Capítulo Catedralicio y dos prohombres de la ciudad designados por el Consejo de Ciento, institución predecesora del Ayuntamiento. Su función era dirigir y administrar el Hospital, que se mantenía gracias a limosnas, privilegios reales, legados y las rentas que se generaban.

Al acabar el siglo XIX, los adelantos de la medicina y el crecimiento demográfico hicieron que el Hospital de la Santa Creu quedara obsoleto. En aquella misma época, el banquero catalán Pau Gil, que moría a París, dejó una parte de su legado para la construcción en Barcelona de un nuevo hospital dedicado a Santo Pablo. Después de varias gestiones, los administradores de la Santa Creu y los albaceas de Gil acordaron la construcción de un nuevo complejo hospitalario para agrupar los dos centros. El encargo recayó Lluís Domènech y Montaner, gran referente del modernismo catalán. La primera piedra del proyecto se colocó el 1902 y la construcción del Hospital se prolongó hasta el 1930, cuando se inauguró el Hospital de la Santa Cruz y Santo Pablo.

La composición de la MIA se mantuvo intacta desde el siglo XV hasta el 1990, cuando se incorporó la Generalitat de Cataluña como miembro de pleno derecho, con el compromiso de construir un nuevo hospital como contribución a la dotación fundacional. Desde entonces, la MIA está integrada por dos representantes del Ayuntamiento, dos del Capítulo Catedralicio y dos de la Generalitat.

 
El 2009 se inauguró el nuevo Hospital de la Santa Creu y Santa Pau, ubicado en el extremo norte del conjunto modernista. El traslado de la actividad sanitaria permitió iniciar la restauración de los edificios proyectados por Domènech y Montaner en el marco de un nuevo proyecto. Actualmente, los pabellones rehabilitados acogen diferentes organizaciones que desarrollan proyectos de alto impacto social en los ámbitos de la innovación, la salud, la sostenibilidad y la cultura. A la vez, la Fundación desarrolla un programa cultural dedicado a la difusión del valor patrimonial del conjunto monumental y de la trayectoria histórica de la propia institución.

La Fundación se ha mantenido fiel a su historia centenaria dando respuesta a los nuevos retos de la sociedad. De acuerdo con los fines fundacionales, apoya a la actividad asistencial e investigadora del Hospital de la Santa Cruz y Santo Pablo, e impulsa diferentes proyectos de carácter social. También se hace cargo del mantenimiento y mejora de su patrimonio, entre el cual se encuentra el antiguo hospital modernista, declarado Patrimonio Mundial por la UNESCO. 
Los fines fundacionales de la entidad se recogen en el artículo 5 (capítulo II) de sus estatutos: 

1. Admitir y atender los enfermos pobres y otros que no puedan responder económicamente a su asistencia como pacientes del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, actividad que se podrá desarrollar directa o indirectamente.
2. Mantener y mejorar el recinto històrico-artístico del Hospital de la Sant Creu y Sant Pau. 
3. Construir, millorar i mantenir les instal·lacions i edificis destinats a l’assistència sanitària i les activitats accessòries i complementàries, activitats cíviques i culturals, i poder-los cedir a altres entitats. 

Una parte significativa de los recursos obtenidos para cumplir con los fines fundacionales provienen de la explotación del Recinto Modernista, como espacio cultural y turístico, y de la gestión del patrimonio inmobiliario, procedente de herencias, donaciones y legados.

Los rendimientos obtenidos por la Fundación se destinan al cumplimiento de los hasta fundacionales, que se materializa mediante el Plan de Acción Social e investigación, regulado por el protocolo que aprobó la MIA el 23 de febrero de 2017.