Las primeras noticias sobre la existencia de un archivero en el Hospital datan del 1596. Aun así, en la escala de la Caridad del antiguo Hospital de la Santa Creu se conserva una inscripción del siglo XV que reza “*Rational e *Archiu del Hospital”, indicando la antigua entrada al Archivo.
El 1919, el Instituto de Estudios catalanes adquirió una parte de este importante fondo, con el compromiso de tenerlo a disposición de los estudiosos y del mismo Hospital. Estos documentos fueron depositados en la Biblioteca de Catalunya, y desde entonces el fondo del Hospital de la Santa Creu está repartido entre las dos instituciones.
El 1929, con el traslado en el nuevo Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, el Archivo y toda la documentación del viejo Hospital se instaló al ala de poniente del Pabellón de la Administración, en unos espacios ya previstos por Domènech y Montaner. Allá permaneció hasta mediados de 1950, momento en que el Hospital empieza a vivir una gran transformación fruto de la necesidad de nuevos espacios.
La importancia del Archivo fue determinante porque en 1967 se constituyera como departamento, asumiendo la centralización de la documentación histórica y la redacción de los inventarios de las series documentales. El año 1991, los fondos fueron trasladados a un nuevo espacio habilitado al ático del mismo Pabellón de la Administración.
La relevancia testimonial del fondo documental ha permitido la reconstrucción y la recuperación de la historia. El Archivo Histórico ha estado determinando para conocer, por ejemplo, que el 26 de julio de 1936 la Generalitat va incautar el Hospital, que pasó a denominarse Hospital General de Cataluña, reconociendo el papel que podía desarrollar para paliar los déficits sanitarios en tiempos de guerra. El papel central del Archivo en la conservación e interpretación de la historia del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau, y de la sociedad catalana en general, también queda reflejado en el elevado número de certificaciones que se han expedido para acreditar la atención a heridos de guerra y bombardeos, refugiados y prisioneros.
Durante el proceso de rehabilitación del Recinto Modernista de Sant Pau, iniciado a finales del año 2009, el Archivo fue trasladado provisionalmente a unos espacios cedidos por el Capítulo Catedralicio en Ciutat Vella. Una vez completada la restauración, el Archivo Histórico ha recuperado su emplazamiento habitual.